《科学》：核蛋白也能够识别前列腺肿瘤

研究人员在小鼠中发现，组蛋白H4能够识别前列腺肿瘤，并激活免疫系统。该发现有可能用作早期前列腺癌诊断标记。

　　

生物通报道：研究人员在小鼠的实验中发现，其体内的免疫系统可以用一个非常普遍的分子识别前列腺肿瘤。 这种分子是一种体内所有细胞都含有的蛋白质，但只有它是存在于细胞肿瘤的表面上时，免疫细胞才会对它做出反应。

 

深入研究这种被称为组蛋白H4 的蛋白质，如何激发免疫系统对恶性细胞做作出反应的信号途径，可能会帮助研究人员改进免疫疗法的策略，即利用人体自身的免疫系统来对付肿瘤。某些类型的免疫疗法已在病人中试验过，但很多问题仍然没有解决。研究人员尤其想知道，肿瘤细胞是否会展示一个分子路标给免疫系统，“我是一个癌症细胞，摧毁我吧。”

 

霍华德休斯医学研究所（Hughes Medical Institute investigator ）的研究人员James P. Allison 和他的小组报道，他们在小鼠的前列腺癌找到这样一个路标。研究结果有可能用于改进免疫治疗。

 

Allison表示，免疫系统对肿瘤尤其是早期肿瘤如何作出反应，我们知道之甚少。有两个大问题：肿瘤在该阶段是不可见的，还是可以被免疫细胞检测到？如果免疫细胞可以检测到肿瘤，它们可以对其作出反应吗？

 

Allison的研究，发表在2008年1月11日的《科学》杂志上。他们发现，事实上免疫细胞可以检测到前列腺癌，至少在试验小鼠上是如此。然而，免疫系统只对肿瘤作出轻微的防御反应。

 

但Allison的研究小组鉴定的分子路标可能会使加快微弱的防御反应更容易。

 

这个策略依赖于特定类型的免疫系统细胞--杀伤T细胞。上述每个细胞布满数以千计的受体分子，能够识别不属于体内的分子。当T细胞识别外来分子后，它将破坏携带该分子的细胞。 T细胞接着进行复制，产生同类细胞，也作用于同样的外来分子。

 

1982年，在德州大学奥斯汀分校的时候，Allison发现T细胞抗原受体--叉样蛋白能够识别侵入细胞的分子信号。每个T细胞不同的受体由遗传和一个随机过程共同决定。体内可能有上万亿不同的T细胞受体，数目比人体内细胞的数量要大得多。

 

在正常组织，受体在T细胞的分布是随机的。也就是，一批T细胞会有各种不同的受体，但没有哪一个T细胞会比令一个更为丰富。

 

但在这项新的工作，Allison的一个同事， Peter Savage发现，小鼠癌变的前列腺腺体中包藏许多携带特定受体的T细胞。这意味一个单一的T细胞已识别了恶性肿瘤，并复制了自身来进行防御。

 

Savage在20个患前列腺癌的小鼠发现了15个小鼠含超量的受体。Savage说，这意味着发生了一些调节反应，否则为什么正常小鼠没有这种现象？

 

在这一点上，该小组原来就知道小鼠的免疫系统能识别恶性肿瘤的分子路标。但他们不清楚这个路标是什么。

 

Allison说，问题很明显，这些T细胞识别到了什么？T细胞什么时候开始这项艰难的工作？

 

研究小组在一个培养皿将肿瘤细胞切开，然后再将它们与抗原提呈细胞和携带他们鉴定的受体的T细胞混合。Allison说，T细胞开发生转变，表明我们确实得到了正确的受体。不过，在对照实验中，研究小组还发现，几乎任何类型的组织，如果它被切开，都会激活T细胞。

 

Allison说，这是一个难解之谜。因为如果每个组织中都能激活T细胞，那就意味着分子路标不是癌细胞特异的。

 

研究构建只产生感兴趣的受体的小鼠发现，这个谜就更令人困惑了。这些细胞没有攻击任何组织。他们只攻击前列腺肿瘤，虽然作用轻微。

 

该小组研究决定重新进行培养皿的试验，将重点放在肿瘤细胞的特定部位。他们很快发现，仅仅是细胞核的分子激活它们的T细胞。

 

这个结果真是让人吃惊，因为一般情况下，核蛋白不会到达细胞表面，Allison说。并且在动物活体中， T细胞仅能识别在其他细胞表面上的分子，他们无法识别深入到细胞核分子。

 

研究小组随后努力寻找能够质激活T细胞的核蛋白。他们最终找到了组蛋白H4 。组蛋白是细胞核中大量存在的蛋白质，是包装所有细胞中DNA的蛋白。这一发现解释了为什么切开正常细胞，也可以激活T细胞，这是因为暴露出其组蛋白了。

 

该研究小组已鉴定了激活T细胞的分子路标，但他们提出另一个大问题，即组蛋白如何出现在肿瘤细胞的表面？Allison说，每个细胞都有大量的组蛋白，而我们不知道为什么只有肿瘤细胞的组蛋白会出现在细胞的表面。

 

目前研究小组正在积极研究中前列腺和其他癌症患者的血液，以确定人们是否会像像小鼠一样，含有对组蛋白敏感的T细胞。Allison表示，如果有的话，我们在什么时候可以取出那些细胞，并设法激活他们？这些细胞已经识别了肿瘤。如果我们能够调动它们，也许会有治疗肿瘤的效果。

 

Allison和他的同事们也在开展研究，以确定在血液中是否存在组蛋白H4活化的T细胞，可否用来作为早期前列腺癌诊断标记。（生物通报道，揭鹰）